《中國新聞周刊》記者/周游

　　發于2024.1.22總第1126期《中國新聞周刊》雜志

　　2024年年初，41歲的試管唐思來到北京某私立醫院生殖中心做超聲卵泡監測，這是嬰兒試管嬰兒過程中的必要步驟之一。她告訴《中國新聞周刊》，功率這是運氣她第二次嘗試試管嬰兒，她擔心的試管是自己的卵子狀況。監測結果顯示，嬰兒她左側卵巢沒有待成熟卵泡，功率右側卵巢有兩個明顯的運氣卵泡。在得知其中有一個長勢良好、試管即將成為可以取出的嬰兒卵子后，她松了口氣。功率

　　唐思在第一次拿到輔助生殖方案時就被告知，運氣從胚胎培養到移植，試管有很多步驟會影響成功率，嬰兒并且個體差異大，很難說清原因。對于她這種40歲以上的高齡產婦，成功率尤其低。根據美國疾控中心2020年發布的數據，在美國首次做試管嬰兒的女性中，35歲以下人群的活產率達55%，而40歲以上人群僅為8.2%。這意味著對后者來說，體外受精成功后，每100次胚胎移植只有8次可以成功生下孩子。

　　中國科學院院士、復旦大學生殖與發育研究院院長黃荷鳳對《中國新聞周刊》表示，人類生命早期的精卵生成、受精著床、胚胎發育等過程都還是“謎”，其機制研究極其不足。現在的試管嬰兒也只是簡單地模擬人類生殖，妊娠過程體內的諸多細節尚不清楚。目前，全球年紀最大的試管嬰兒僅45歲，中國最大的僅30多歲，大部分是十幾歲的孩子。試管嬰兒的壽命、是否有特殊的高發疾病等問題還有待漫長的臨床數據收集。

　　靠“運氣”的輔助生殖技術

　　英國《經濟學人》雜志在2023年7月發表的關于輔助生殖的文章中指出，人們對輔助生殖的過程存在很多誤解。試管嬰兒通常被認為是解決不孕癥的一種快速便捷的方法，但實際上完全不是。

　　唐思的主治醫生劉麗告訴《中國新聞周刊》，完整的試管嬰兒流程分四步。第一步是孕前檢查，包括男方的精液檢查以及女方的超聲檢查等；第二步是促排卵，包括超聲卵泡監測和激素化驗等；第三步是取卵，包括取卵手術、胚胎培養、胚胎冷凍保存等；第四步就是胚胎移植，包括冷凍胚胎復蘇、輔助孵化和移植等。醫生會根據病人的卵巢功能選擇適合的套餐，套餐中不包含促排卵及保胎等藥品。該中心的輔助生殖套餐價格為6萬元。

　　劉麗稱，公立醫院一般會采取逐步建議的方式，先根據患者口述情況，指導夫妻同房，然后建議體內人工授精，最后才建議做試管嬰兒。而在私立和民營輔助生殖機構，如果病人提出要做試管嬰兒，醫生會直接安排孕前檢查。孕檢后唐思被告知，自己的卵巢功能有衰退，夫妻二人沒有染色體方面的問題，建議做“二代” ，即卵細胞漿內單精子注射(ICSI)。劉麗稱，“二代”技術在國內已經普及，一般醫療機構都會提供該技術服務，有些機構也稱為精子優選。

　　國家衛健委2022年發布的最新《人類輔助生殖技術管理辦法》中定義，體外受精—胚胎移植技術即為俗稱的試管嬰兒。在國內多家非公立生殖機構公眾號上，都打出了一至三代試管嬰兒技術“全覆蓋”的招牌，稱能解決各類生育難題。還有一些輔助生殖機構推出“成功套餐”等服務，稱保證一次性付費、快速受孕成功。

　　鄭州大學第一附屬醫院首席科學家、河南省生殖與遺傳重點實驗室主任孫瑩璞向《中國新聞周刊》解釋，國際上對試管嬰兒技術沒有進行代數劃分，“幾代”是社會上的概念誤區。所謂“一代”試管嬰兒技術為常規體外受精和胚胎移植(IVF-ET)技術，在培養皿中讓精卵自然結合。“二代”技術ICSI通過顯微注射方法，將單個精子注入卵細胞內，不是精卵自然結合。“三代”技術指胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)，是在前兩種試管嬰兒技術的基礎上，增加了胚胎活檢和診斷步驟，操作步驟更復雜、未知風險更高。以上每一種技術都很重要，只是適應證和步驟不同。

　　美國舊金山灣區生殖科學中心生殖內分泌科醫生愛德華多·哈里頓在給《中國新聞周刊》的回復中稱，當前所謂的“幾代”輔助生殖技術的說法在美國很少提及。常規的IVF-ET的臨床適應證包括女性輸卵管阻塞、排卵障礙、其他不明原因不孕等。對于宮內人工受精不成功的高齡夫婦來說，IVF-ET也是首選方法。ICSI針對男性因素不孕癥，適用于精子數量低、精子活力差，或傳統授精結果不佳的患者。PGD用于識別染色體異常的胚胎，可降低流產風險，適合染色體檢查異常的夫婦。也就是說，無論“幾代”，本質上試管嬰兒的基本流程是大致相同的，只是隨著技術進步，根據適應證不同，打些“補丁”。

　　近十多年，國際上新提出的“四代”卵胞漿置換(GVT)則是將年老卵子的細胞質替換成年輕卵子的細胞質，同時保留年老卵子細胞核中的遺傳物質。哈里頓給《中國新聞周刊》的回復中稱，由于GVT涉及到第三方卵子引入，相關倫理問題在國際上還有待研究，目前還沒有國家允許GVT的臨床應用。

　　唐思第一次做試管嬰兒就遇到一側卵巢無可用卵子的問題。2023年9月，她的左側卵巢經檢查沒有可用卵泡，且因藥物刺激產生了暫時性囊腫。另一個卵巢受刺激的表現則是腹水，唐思打完促卵針后第二天腹部就鼓起來了。四川某三甲婦幼保健院生殖專科一位不愿具名的主任醫師對《中國新聞周刊》說，促排卵藥物可能造成血管通透性增加，血液中的水分進入到腹腔，造成暫時性的腹部鼓脹，這是正常現象。這些都是卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的表現，輕癥通常在幾天后癥狀消失。對于較重癥的患者，醫生會建議取消近期的胚胎移植計劃并住院治療。

　　唐思的第一次嘗試終止于胚胎培養階段，取出的4個卵子在體外受精后，都沒能發育成達到移植標準的囊胚。劉麗表示，囊胚是胚胎體外培養的最后階段。受精卵不斷分裂后，第5、6天會發育為囊胚，而8細胞的囊胚才達到移植要求。唐思取出的卵子形成的受精卵只發育成5個和7個細胞的囊胚，不符合移植要求。

　　即使是8細胞囊胚，也要經歷評級，才能進一步確定是否符合要求。劉麗介紹，在囊胚這一步，受精卵就會有損耗。獲得比較好的囊胚后，還得看移植成功率。事實上，反復移植失敗(RIF)也是臨床常見的現象。多位受訪專家表示，試管嬰兒技術流程包括多個環節，目前每個環節都可能存在一定風險，例如促排卵可能引發OHSS，胚胎培養過程中會發生受精失敗、無優質胚胎移植等情況，胚胎著床和發育過程可能出現多種誤診等。這些都將影響試管嬰兒的最終成功率。

　　2022年5月11日，蘭州大學第一醫院生殖醫學中心胚胎培養室，研究人員在用時差培養箱觀察胚胎發育過程。截至2022年5月5日，該機構已出生試管寶寶27526例。圖/中新

　　對于多次試管嘗試后的成功率變化，哈里頓認為，從數字上說體外受精的成功率是累積的，也就是說完成的周期越多，取出的卵子越多，累積的成功率就越好，但可能只比單次結果好一點。大多數第一次試管嬰兒不成功的患者會嘗試多次，后續單個周期的成功率預計會比第一個周期稍差，這是因為首次不成功本身意味著其身體狀況可能不適合后續嘗試。中山大學附屬第六醫院生殖中心主任、主任醫師方叢向《中國新聞周刊》分析說，單純的胚胎移植失敗，對女性身體沒太多影響。但反復移植時，涉及到反復促排卵和多次打針，卵巢會頻繁接受藥物刺激，取卵過程也存在出血、感染的風險，會進一步降低成功率。

　　哈里頓認為，像ICSI這樣的技術可以解決一些與精子相關的問題，但某些受精和囊胚培養失敗的原因可能是遺傳性的，難以克服。在囊胚移植過程中，還存在其與子宮內膜同步的問題，也就是說子宮可能還沒有做好接受胚胎的準備，導致移植很可能“靠運氣”。《經濟學人》指出，對于首次嘗試即失敗的夫婦來說，后續試管嬰兒嘗試在很大程度上將成為一場“概率游戲”。

　　美國國家醫學院倫理委員會成員、法國生殖生物學家皮埃爾·喬安特接受《中國新聞周刊》采訪時談到，對個人而言試管嬰兒成功率變化很大，取決于多種因素。前述四川某三甲婦幼保健院生殖專科主任醫師認為，試管嬰兒的胚胎發育和著床過程與自然受孕相同，除了囊胚篩選外，很難人為干預。試管嬰兒的成功率與“幾代”無關，對技術商業化炒作可能導致病人誤以為第三代、第四代最佳，盲目追求。

　　衍生技術能提升成功率嗎？

　　為了提升成功率，唐思在醫生建議下做了自體富血小板血漿(PRP)治療。這是一種輔助生殖的衍生技術。

　　劉麗介紹，PRP在臨床上用于輔助增加可用卵泡數量，需要手臂抽血后做離心分離，在血小板濃縮后注射回病人的卵巢，達到激活卵巢功能的目的。公開資料顯示，PRP并非專屬輔助生殖的技術，由于PRP含有多種生長因子，可促進骨與軟組織的修復，在骨性關節炎、運動損傷、半月板創傷等領域已有廣泛臨床應用。阿根廷足球運動員保羅·迪巴拉曾于2022年10月一場比賽中拉傷大腿肌肉，和隊醫協商后，迪巴拉選擇使用PRP療法，以加快恢復備戰當年11月的卡塔爾世界杯。PRP在面部年輕化、禿發治療、瘢痕及創面修復中也有應用。

　　唐思聽說有患者使用PRP后，可用的卵泡確實變多了，但自己做完后沒有效果。唐思稱，PRP的花費超過6000元，且不包含在6萬元的套餐中。

　　哈里頓指出，各種增加妊娠率的技術效果各不相同。它們并不是通用解決方案，效果取決于患者個體因素和具體的不孕問題。2022年發表在國際期刊《生殖免疫學》上的一篇文章顯示，PRP 可以作為薄型子宮內膜反復移植失敗患者的一種替代治療策略，但基本的機制問題懸而未決，目前對于PRP在卵巢功能低下中的應用研究較少，更多停留在動物實驗。孫瑩璞指出，PRP的臨床效用需要更強的循證醫學證據來支持，臨床上不建議推廣使用。《中國新聞周刊》了解到，國內諸多非公立輔助生殖機構都將PRP應用于增加卵泡數量。

　　前述四川某三甲婦幼保健院生殖專科主任醫師指出，相比獲卵失敗，反復移植失敗(RIF)是更常見的試管嬰兒“疑難雜癥”。RIF指患者連續多次進行試管嬰兒的胚胎移植，但仍然無法懷孕。目前幾次失敗算反復失敗在國際上沒有統一標準，國內一般認為，對于40歲以下的女性，3次連續失敗即可稱為RIF。

　　劉麗介紹，胚胎著床是正常妊娠的關鍵步驟之一，依賴于胚胎與子宮內膜間的相互作用。子宮內膜容受性下降可造成著床失敗、流產等不良結局。子宮內膜容受性是指子宮內膜對胚胎的容納與接受能力，通常子宮內膜需達到一定厚度才適宜胚胎著床。對RIF患者，她可能會建議做子宮內膜容受性分析(ERA)。ERA利用少量子宮內膜樣本進行基因檢測，確定胚胎移植和懷孕的最佳時間。劉麗提醒，ERA嚴格針對RIF，以及高齡、卵巢儲備下降的女性。

　　公開資料顯示，ERA于2009年獲得歐洲專利局專利，目前專利歸屬奕真有限公司。奕真官網顯示，這是一家專門從事生殖遺傳服務的國際醫學檢測機構，總部位于西班牙，在全球多個國家和地區設有20個實驗室。奕真在中國內地并沒有設立實驗室。2019年，杭州奕真生物科技有限公司聯合奕真公司向中國內地市場引入ERA，前者為全中資的獨立醫學檢驗機構，注冊于2015年，主要提供基因檢測產品服務，2023年更名為合凱維生物科技有限公司。《中國新聞周刊》在國家藥品監督管理局、國家衛健委等官網上均未能搜索到與ERA相關的獲批內容。

　　ERA屬于昂貴的輔助生殖衍生技術。奕真官網顯示，單次ERA開銷為800～1000美元，約合人民幣5700～7200元。社交媒體平臺上有網友分享在日本做ERA的開銷約10萬～20萬日元，約合人民幣4800～9700元，在新加坡收費可高達前者的四倍。劉麗稱，目前，國內一次ERA診斷的花費在六七千元上下，加上后續的用藥，總體投入普遍超過一萬元。有些病人還可能需要檢查2～3次后才能確定最佳移植窗口期。

　　一位48歲的廣州籍媽媽在中山大學附屬第一醫院解凍復蘇18年前凍存的胚胎，于2017年3月13日生下了一個足月的健康男嬰。圖/中新

　　前述四川某三甲婦幼保健院生殖專科主任醫師稱，許多非公立的輔助生殖機構在科普ERA時都會為其打上“一次命中”等吸引眼球的標簽，但患者在使用ERA后很可能得不到想要的助孕效果。《中國新聞周刊》了解到，國內公立醫院的輔助生殖中心中只有少數開展ERA，而私立醫院、營利性輔助生殖機構開展更為普遍。美中宜和官方公眾號顯示，ERA能實現個體化精準移植，更大程度提高試管嬰兒成功率。美中宜和北三環婦兒院區和天津院區均能進行ERA檢測。

　　2021年9月發表在國際期刊《生育與不孕》上的一項研究顯示，接受ERA的首次試管嬰兒患者與未接受該測試的患者之間，活產率沒有顯著差異。也就是說，ERA并不能提高首次患者持續妊娠的機會。該雜志于2022年還發表了一項針對ERA臨床效用的系統性分析，納入了有明確臨床結局的8項過往研究，結果顯示使用ERA后的活產率沒有顯著變化。孫瑩璞稱，ERA與PRP一樣，屬于在臨床有爭議的技術，不建議推廣使用。哈里頓指出，ERA目前只是有可能提高胚胎植入率，并無研究表明它有助于提高活產率。

　　前述四川某三甲婦幼保健院生殖專科主任醫師表示，輔助生殖商業化是炒熱PRP、ERA等衍生技術的原因之一。輔助生殖納入醫保后，非不孕不育同時不適宜生育的高齡人群也選擇輔助生殖，給了衍生技術以生長空間。未來，如果一些爭議性技術納入醫保，還可能引發一系列連鎖反應，例如技術操作質量下降、國家醫保負擔加重、高齡夫婦增加帶來異常孩子生育概率增加等。該醫師強調，輔助生殖技術是一個醫療措施，不是讓正常夫婦生育更方便、提升成功率的措施，患者也不宜迷信衍生技術的效用。

　　唐思的套餐中還包含凍胚的費用，她還不確定未來是否需要使用冷凍胚胎。喬安特認為，每次試管嬰兒可能會產生幾個胚胎，但不是所有胚胎都能立即轉移到子宮，也即鮮胚移植。沒轉移的胚胎冷凍起來，可以減少激素治療和取卵的次數，減少女性面臨的風險和限制。在方叢看來，凍卵或凍胚不能改變生育結局。她所在的生殖中心凍卵或冷凍胚胎的女性，做試管嬰兒的妊娠成功率大約在40%～50%，冷凍胚胎的成功率也是50%。

　　中華醫學會生殖醫學分會主任委員、重慶市婦幼保健院生殖醫學中心負責人黃國寧向《中國新聞周刊》表示，冷凍胚胎不等同于生育力保存。他所在的中心，2021年的冷凍胚胎數達到近6萬個，近幾年每年平均有約5萬個冷凍胚胎，中心現保存有冷凍胚胎近17萬個，有些胚胎冷凍保存時間已超過20年。考慮到冷凍損傷，現階段不建議對育齡期女性進行非醫學指征的卵子冷凍保存。黃國寧提醒，冷凍卵子是不得已的補救措施，適用于患腫瘤等需要進行治療的患者。

　　子代健康和胚胎發育的謎題

　　2021年，《柳葉刀-區域健康》發表了一項中國國內的隊列研究，納入了2016年8月至2019年5月期間來自南京醫科大學附屬婦女醫院、南京醫科大學蘇州附屬醫院的所有妊娠至20周的女性，并定期隨訪至其子代直至其滿1歲。每次隨訪中，輔助生殖后代的出生缺陷率都高于自然妊娠，出生缺陷包括先天畸形、遺傳病、智力障礙等。研究者認為這種風險可能歸因于不孕特征、輔助生殖中的某些促排卵方案以及多胞胎妊娠等，因此呼吁對輔助生殖后代的健康狀況進行長期監測。

　　美國內科醫師協會下屬刊物《內科年鑒》于2023年10月發表的研究顯示，澳大利亞新南威爾士州2009～2017年共出生87萬多名嬰兒，其中有3萬多名為輔助生殖后代。該研究發現，輔助生殖增加了單胎嬰兒發生出生缺陷的風險，尤其是ICSI會增加嚴重泌尿生殖系統異常的發生風險，但絕對風險增加的幅度不高。文章作者指出，研究僅考慮孕期20周以上的兒童，沒有考慮某些出生缺陷可能導致的早期自然流產，存在統計偏差，因此，此類研究無法建立明確因果關系。

　　孫瑩璞稱，與自然妊娠生育的后代相比，目前沒有嚴格證據表明輔助生殖技術出生的后代有更高的疾病或出生缺陷風險。預防出生缺陷是一個系統性工程，尤其需要從源頭上對其進行控制。2023年8月國家衛健委發布的《出生缺陷防治能力提升計劃(2023-2027年)》提出，目前國內預防出生缺陷有一至三級措施，分別涉及懷孕前、懷孕后和出生后三個時期。其中二級預防包括產前篩查和診斷，三級預防包括新生兒篩查和疾病治療等。只有一級預防能做到懷孕前從源頭阻斷出生缺陷，而胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)是實現一級預防的重要技術手段。

　　孫瑩璞介紹， PGD本身可視為試管嬰兒的一種衍生技術，主要用于染色體數目異常如唐氏綜合征等、染色體結構異常，以及單基因遺傳病如血友病等的出生缺陷防控。目前，對所有明確診斷的單基因遺傳病，以及妊娠或生育過染色體異常胎兒的高風險夫婦都可以采用PGD生育健康嬰兒，是從源頭阻斷遺傳病的最有效方法。但PGD技術的局限在于，其雖然能避免部分遺傳因素的出生缺陷，但不能避免不明遺傳因素和突變產生的出生缺陷。另外，遺傳學診斷后也可能無正常胚胎移植，且PGD對子代健康的潛在影響尚不明確。

　　目前，國內開展PGD的資質發放有一定限制。根據國家衛健委2021年印發的《人類輔助生殖技術應用規劃指導原則》，原則上每230萬～300萬人設置一個輔助生殖機構，開展PGD的機構數量原則上不超過開展體外受精技術機構數量的30%。按照14億人口計算，中國輔助生殖機構的理論上限為467～609家。依據國家衛健委網站，截至2022年12月31日，國內經批準開展輔助生殖的機構共559家，其中可以開展PGD的醫療機構共92家。

　　體外配子發生(IVG)技術是近年來一個新的探索方向。2016年，日本九州大學林克彥團隊在《自然》雜志發表研究稱，其依靠體外誘導干細胞技術，成功將雌性小鼠體細胞轉化為卵細胞。這一技術若能得到應用，將實現人體細胞向生殖細胞的大量轉化，不僅能幫助不孕癥夫婦懷孕，還能幫助因疾病而失去卵巢的女性等生育，被《經濟學人》稱為“生殖魔法”。在2023年3月倫敦召開的第三屆人類基因組編輯國際峰會上，林克彥團隊宣布，其成功使用雄性小鼠體細胞培育出卵子，這些卵子可以與精子結合，發育出健康可生育的后代，該成果再登《自然》雜志。會上，林克彥表示，誘導產生的小鼠卵細胞只有約1%產生了健康的后代，這一技術想要在人類身上實現將非常困難，更何況還有倫理方面的考量。

　　即使科學家正通過多種方法試圖解開人類胚胎發育之謎，但多位受訪專家表示，人類對早期胚胎發育的機制及其調控仍然知之甚少。方叢認為，輔助生殖技術為“暗箱操作”。目前，在輔助生殖領域，人類早期胚胎由于需要盡早進入母體環境以正常發育，其體外培養僅持續3～5天，最長6～7天，但事實上整個懷孕過程長達十個多月，后續很多發生在子宮內的過程，是現有醫學和科學研究所無法探究清楚的。

　　在喬安特看來，目前基于動物模型的研究還不夠，不同物種的發育過程不同，進一步研究需要在人類胚胎細胞上進行。上海市第一婦嬰保健院原院長、民營輔助生殖機構錦欣生殖首席戰略官段濤告訴《中國新聞周刊》，世界范圍內對生命發育的基礎研究一直缺乏突破，這并不是因為科研實力或技術水平不達標，主要是受限于政策。胚胎研究涉及到倫理問題，很多實驗只能止步于細胞階段，無法繼續向胚胎推行。2023年10月，國家科技部等十部門聯合印發了《科技倫理審查辦法(試行)》，規定涉及以人為研究參與者、利用人類生物樣本等的科技活動均應納入科技倫理審查范疇。

　　方叢認為，考慮到倫理安全和政策約束，有關生命發育的很多基礎研究都在動物身上開展，人類胚胎是很難獲得的稀缺實驗對象，導致基礎研究推進緩慢，這是個“世界難題”。目前，學界依然無法解答高齡患者的卵子質量為何不如年輕人，以及它們是否能夠逆轉等問題。這也是RIF成為疑難雜癥的原因之一。

　　即使被告知各種步驟可能存在的風險和概率，唐思依然認為，輔助生殖對于自己來說是不得不走的一條路，她很快將進行下一輪的取卵和胚胎培養。“高齡也能擁有生育的可能性，這對很多人來說是一種精神寄托。”唐思稱，做試管嬰兒就像學習一樣，需要刻苦努力才能換得成績。時間、金錢乃至身體，都是必須付出的代價。

　　(文中唐思、劉麗為化名)

　　《中國新聞周刊》2024年第3期

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